Reverse screening : 신약 개발의 새로운 지평을 여는 접근법

신약 개발의 핵심 중 하나는 특정 화합물이 인체 내에서 어떤 단백질과 결합하여 어떤 생리적 효과를 나타내는지를 밝혀내는 것입니다. 전통적인 신약 개발에서는 단일 단백질 표적에 결합할 수 있는 화합물을 찾아내는 가상 스크리닝 방식이 사용되었습니다. 그러나 역가상 스크리닝(reverse screening)은 특정 화합물이 결합할 수 있는 단백질을 대규모 데이터베이스에서 탐색하는 방식으로, 특히 약물 재창출(drug repositioning)과 약물 부작용 예측에 효과적입니다.

역가상 스크리닝의 역할과 가능성

역가상 스크리닝은 새로운 화합물 또는 기존에 존재하는 약물의 예상하지 못한 단백질 표적과 결합할 가능성을 찾아내는 방법입니다. 특정 화합물은 여러 단백질과 상호작용하여 다양한 생리적 효과를 나타낼 수 있습니다. 역가상 스크리닝은 여러 단백질을 대상으로 탐색을 진행하므로, 이러한 상호작용을 밝혀내는 데 유용합니다. 역가상 스크리닝에서는 주로 **모양 기반 스크리닝(shape screening), 약리학적 모델 스크리닝(pharmacophore screening), 역도킹(reverse docking)**과 같은 세가지 주요 기법을 통해 수행 됩니다.

모양 기반 스크리닝(shape screening)

모양 기반 스크리닝은 화합물의 2차원 또는 3차원 구조를 데이터베이스에 존재하는 다른 화합물(단백질과 결합하는 분자)들과 비교하여, 구조적으로 유사한 분자는 유사한 단백질과 결합할 수 있다는 가정을 통해 타겟 단백질을 예측하는 방식입니다. 이 방법은 분자들이 공유하는 공통적인 모양을 찾아 해당 모양이 어떤 단백질과 가장 잘 결합할지를 예측합니다. 이 방식은 간단하면서도 매우 빠르고 효율적입니다. 특히 분자의 3D 구조가 단백질 결합에 중요한 역할을 할 때 유용합니다. 하지만 이 방법은 분자의 기능적 그룹이나 결합 에너지를 고려하지 않기 때문에, 구체적인 상호작용을 예측하기에는 한계가 있습니다.

약리학적 모델 스크리닝(pharmacophore screening)

약리학적 모델 스크리닝은 단순한 분자 구조 대신, 분자가 가진 기능적 그룹을 기반으로 단백질과의 결합을 예측하는 방식입니다. 수소 결합 수용체, 소수성 영역, 전하를 띠는 부분 등과 같이 화합물이 단백질과 상호작용 할 때 중요한 역할을 하는 부분(pharmacophore)을 찾고 그를 통해 안정적인 결합을 할 수 있는 타겟 단백질을 예측 합니다. 이 방식은 단순히 분자의 모양(shape)만 보는것이 아니라, 그 안에 포함된 기능적 그룹을 고려하기 때문에 위의 모양 기반 스크리닝보다 더 정밀한 결과를 도출 할 수 있습니다. 예를 들어, 분자의 크기가 작더라도, 중요한 기능적 그룹이 많이 포함되어 있다면 해당 분자는 여러 단백질과 결합할 가능성이 높습니다. 이러한 접근법은 특히 분자의 복잡한 결합 특성을 이해하는 데 유리합니다.

역도킹(reverse docking)

역도킹은 역가상 스크리닝의 세 가지 방식 중 가장 정교한 방법 중 하나로, 주어진 화합물이 다양한 단백질의 활성 부위에 결합하는 것을 시뮬레이션하여, 어떤 단백질과 가장 잘 결합하는지를 분석합니다. 이 방법은 기존의 전통적인 도킹 프로그램을 사용해 단백질의 활성 부위에 타겟 분자를 도킹하고, 그 결합 에너지를 계산하여 가장 낮은 에너지 값을 가지는 단백질을 잠재적인 표적 단백질로 간주 합니다.

역도킹은 매우 정밀한 분석을 제공하지만, 계산 자원이 많이 소모되고 시간이 오래 걸린다는 단점이 있습니다. 그럼에도 불구하고, 이 방법은 단백질과 분자 간의 실제 결합을 매우 정확하게 예측할 수 있어 약물 표적 탐색에 유용합니다. 또한 다양한 단백질과 화합물의 결합 구조를 활용하여 단백질의 구조적 유연성까지 고려할 수 있어 더 복잡한 상호작용을 다룰 때 유리 합니다.

역가상 스크리닝 응용 사례

역가상 스크리닝의 대표적인 응용 사례로는 전통적인 한약재에 포함된 화합물들이 어떤 단백질과 결합하는지를 예측하는 것입니다. 전통 약재의 경우, 그 약리 작용 기전이 명확하지 않은 경우가 많기 때문에, 역가상 스크리닝을 통해 그 메커니즘을 밝혀내는 연구가 활발히 이루어지고 있습니다. 또한 역가상 스크리닝은 약물 재창출(drug repositioning)에 매우 유용합니다. 약물 재창출이란 이미 개발된 약물을 새로운 질병에 사용할 수 있는 가능성을 찾는 것을 의미하는데, 역가상 스크리닝을 통해 기존 약물이 결합할 수 있는 새로운 단백질 표적을 찾고, 그로 인해 예상치 못한 치료 효과를 발견 할 수 있습니다.

역가상 스크리닝의 한계와 도전 과제

역가상 스크리닝은 강력한 도구이지만, 여전히 해결해야 할 과제가 많습니다. 첫 번째로, 단백질과 분자 간의 결합을 정확하게 예측하기 위한 스코어링 함수의 정밀도가 문제 될 수 있습니다. 현재 사용되는 스코어링 함수는 결합 에너지를 평가하는 데 한계가 있어, 실제 생리적 환경에서의 결합 강도를 정확히 예측하기 어렵습니다. 두번째로, 데이터베이스의 불완전성입니다. 현재 사용되는 많은 단백질 및 화합물 데이터베이스는 모든 가능성을 포함하지 않으며, 그 크기나 범위가 제한적입니다. 이에 따라 중요한 단백질 표적이 누락되거나, 예측 결과가 제한될 수 있습니다. 세번째로, 단백질의 유연성을 반영하는 도킹 방식 구현이 기술적으로 어렵습니다. 대부분의 전통적인 도킹 알고리즘은 단백질을 고정된 구조로 가정하는데, 실제 단백질은 유동적이며, 특정 화합물과 결합할 때 구조가 변형될 수 있습니다. 이를 반영하지 못하는 도킹 방법은 정확도가 떨어질 수 있습니다. (이전 블로그 글 참조, 링크)

AI 기술과 빅데이터를 활용한 역가상 스크리닝의 미래

여러가지 한계에도 불구하고, 역가상 스크리닝은 앞으로도 계속 발전 할 것니다. 지속적으로 발전하고 있는 AI기술과 빅데이터를 활용하는 새로운 알고리즘들이 도입되면, 역가상 스크리닝의 예측 정확도가 더욱 향상될 것으로 기대됩니다. 또한, 데이터베이스가 더욱 확장되고, 단백질 구조에 대한 정보가 축적됨에 따라 더 많은 단백질 표적을 탐색할 수 있을 것입니다.

나아가, 역가상 스크리닝은 개인 맞춤형 의료에도 큰 기여를 할 수 있습니다. 예를 들어, AI 알고리즘은 환자의 유전 정보와 질병 특성을 분석하여 특정 약물이 어떻게 작용할지를 예측할 수 있습니다. 환자의 유전적 정보나 질병 특성에 따라 특정 약물이 어떻게 작용할지를 예측할 수 있다면, 더욱 정확한 치료 전략을 세울 수 있을 것입니다. 이는 약물의 부작용을 줄이고, 효과를 극대화할 수 있는 가능성을 열어 줄 것입니다.

결론 및 전망

역가상 스크리닝은 신약 개발과 약물 재창출 분야에서 매우 중요한 도구로 자리 잡고 있습니다. 이 방법은 화합물이 결합할 수 있는 단백질 표적을 예측하는 데 매우 효율적이며, 기존 약물의 새로운 사용 가능성을 탐색하거나 복잡한 약리 기전을 밝히는 데 큰 도움을 줍니다. 비록 아직 개선해야 할 부분이 많지만, 이 기술이 지속적으로 발전함에 따라 우리는 더 많은 질병을 치료할 수 있는 새로운 약물을 발견하고, 기존 약물의 잠재력을 극대화할 수 있을 것입니다.