첫 Primary Biliary Cholangitis (PBC) 치료제 ‘seladelpar’ FDA 가속승인

지난 4월 대사 이상 관련 지방간염(MASH) 치료제 ‘레즈디프라 (성분명 레스메티롬)가 미국식품의약국(FDA) 승인을 획득함에 이어 대사관련 약물 개발에도 관심이 높아지고 있어요.

자세한 설명은 <이전 글 ‘첫 NASH(MASH) 치료제 '레즈디프라' FDA 승인’을 참고하세요>

그중에서도 미국 제약사 길리어드 사이언스가 간 질환 치료제 기업인 시마베이 테라퓨틱스 (CymaBay Therapeutics, 시마베이)를 인수하면서 (2024.1분기) 본격적인 간 질환 치료제 파이프라인을 강화하였다는 소식이 있었고, 특히 시마베이가 보유하고 있던 '셀라델파'의 추가 연구 결과에 모두가 기대를 걸고 있었습니다.

FDA가 가속승인한 PBC란?

위 약물은 원발성담즙성담관염(PBC) 치료제 후보물질로써, PBC는 담즙이 폐쇄, 정체, 담관염, 간경변을 특징으로 하는 자가면역질환으로 분류됩니다. 그리고 간 내 작은 담관을 점진적으로 파괴하고 이는 담즙의 정체, 섬유화, 궁극적으로는 간경변으로 이어질 수 있는 특성을 가지고 있어요. 특히 주로 중년 여성에게 발생하는 희귀성 질환으로 초기에 증상 없이 간수치 상승으로 발견되는 경우가 60%에 이른다고 보고되고 있습니다. 글로벌 원발성 담즙성 담관염(PBC) 시장은 10%의 CAGR로 성장할 것으로 예상하고 있습니다.

현재까지는 PBC 를 완전히 치료할 수 있는 방법은 없고 기존 치료법으로는 주로 질병의 진행을 늦추고 증상을 관리하는데 중점을 두고 있어요. Ursodeoxycholic acid (UDCA)가 1차치료제로 사용되지만 ( BMC Health Serv Res. 2022; 22: 155.) 기존 치료제의 부작용인 가려움증, 피로감 등으로 환자의 삶의 질이 크게 저하되었으며, 이를 해결할 새로운 치료법의 연구가 필요했습니다.

FDA 가속승인

그러던 중, 2024.08월 첫 PBC 치료제인 셀라델파가 FDA 가속승인을 받았어요!

잠깐! FDA 가속승인이란? 1992 년 처음 도입되었고, 암과 희귀질환 등 다양한 중증 질환 치료제 가 필요한 생명을 위협하는 질병을 치료하는 약물의 승인 과정을 신속하게 처리하는 프로그램으로 이는 기존의 치료법이 충분하지 않은 상황에서 새로운 치료제가 환자들에게 빠르게 제공될 수 있도록 하는 것이 목적입니다. 하지만 가속승인을 받은 약물은 조건부 승인으로, 시판 후 확증적 임상시험을 통해 실제 임상적 이점을 입증해야 하는 숙제가 있습니다.( BMC Pulm Med. 2022; 22: 53.)

<셀라델파의 주요 차별점 및 특징> 을 살펴보면 다음과 같습니다.

작용기전 : Seladelpar는 PPARδ에 대해 높은 선택성을 가진 작용제로 개발되었습니다. 이는 다른 PPAR 아형(α, γ)에 비해 δ에 더 특이적으로 작용합니다. 이러한 선택성으로 인해 다른 PPAR 작용제들에 비해 부작용 프로필이 개선될 수 있었습니다. (THE LANCET Review Volume 393, Issue 10171p587-593February 09, 2019) PPARδ 활성화를 통한 간질환 치료는 새로운 접근 방식으로, 기존 치료제와는 다른 메커니즘을 통해 효과가 나타나게 됩니다.
개선된 부작용 : 기존 PBC 치료제인 OCA(Obeticholic Acid)와 비교해 가려움증 발생률이 낮았고 지질 프로필 개선 효과가 있어 심혈관 위험을 낮출 수 있습니다. (Circulation Volume 147, Issue 13, 28 March 2023; Page 1050)
투여방법 : 경구투여로 긴 반감기로 인해 하루 한 번 복용 가능합니다.
효능 : PPARδ 활성화를 통해 직접적인 항염증 효과와 간 섬유화 억제 효과를 보이고, 인슐린 감수성 개선과 지질 대사 조절 효과가 있어서 대사 증후군 관련 간질환에도 잠재적 효과를 보입니다. 또한 임상시험에서 기존 치료제보다 빠른 알칼리성 인산분해효소 (ALP) 감소를 확인하였습니다.
질병 확장 가능성 : 간질환 치료에 폭넓게 적용될 것으로 보여 비알코올성 지방간염NASH 치료제로 개발에 도전했으나 2019년 11월 비 전형적 간손상/간염등의 부작용으로 임상2b상에 실패하였습니다. PBC 치료제로 개발이 진행된 이력이 있어서 추가 확장 가능성은 낮아보입니다.
병용투여 임상 결과 : 현재까지는 주로 UDCA 와의 조합에 초점이 맞춰져있지만(https://clinicaltrials.gov/study/NCT04620733) 임상 약물동태 연구에서 seladelpar 는 주요 CYP enzymes 와 중요한 상호작용을 보이지 않기에 다른 약물들과의 병용투여 가능성을 시사하기도 합니다. (Respir Care. 2021 Apr; 66(4): 635–643.)

PBC 향후 개발 방향

이러한 특징과 차별점들로 인해 ‘Seladelpar’는 간질환 치료 분야에서 주목받는 후보 약물이 되었습니다. 실제 임상 현장에서의 사용 경험이 축적되면 이 약물의 진정한 가치와 위치가 더 명확해질 것으로 보입니다. 2019-2020년 잇따른 임상실패로 인해 잔인한 해라고 불리웠던 대사질환 치료제 후보물질 중에서 새로운 접근과 끈질긴 집념으로 부활에 성공한 셀라델파의 개발과정을 통해 first in class 의 험난한 여정을 가늠해 봅니다.

여기서 하이퍼랩을 활용하여 타겟 단백질과의 결합을 확인해보면?

Seladelpar는 PPARδ와의 결합에서 특유의 높은 선택성을 보입니다. X-ray 구조 분석에 따르면, Seladelpar는 PPARδ의 리간드 결합 도메인에서 Threonine 253과의 수소 결합과 Histidine 413과의 pi-pi 상호작용을 통해 안정적으로 결합합니다. (PDB: 8huo) 이러한 결합은 Seladelpar의 효능을 뒷받침하는 중요한 분자 기전으로, 약물의 높은 선택성과 치료 효과에 기여합니다.