2024년 신약개발 모달리티 트렌드는 이거야!

ADC를 이을 차세대 혁신 신약은 TPD (Target protein degraders)!

(*모달리티(Modality)는 의약품이 표적을 타깃 하는 방법 또는 약물이 약효를 나타내는 방식입니다.)

지난 포스팅 글로벌 제약 회사 M&A 순위에서 2023년엔 ADC에서 가장 큰 거래가 성사되면서 제약 시장에서 약물의 새로운 모달리티를 필요로 하고 있다고 마무리했었어요. 오늘 그 새로운 기대주를 보여드리겠습니다.

올해 들어서 글로벌 제약사인 특히 당뇨·비만 (‘위고비’)및 희귀 혈액질환 분야에서 세계적인 제약사로 꼽히는 노보노디스크와 일라이릴리가 표적단백질분해 (TPD) 의약품 분야에 적극 투자했다는 소식을 알렸어요. 노보노디스크는 TPD 전문 특히 단백질간 ‘본드’ 역할을 하는 분자접착제* 플랫폼을 바탕으로 연구하는 네오모프와 2조 원에 달하는 공동연구 개발 및 라이선스계약을 체결했지요. 또한 일라이릴리는 TPD관련 플랫폼 개발사의 자금조달에 참여하면서 빅파마가 시장에 진입한 가운데 대웅제약, 일동제약, SK 바이오파 등 국내 기업도 분자접착제 기반 TPD 신약연구에 적극적으로 연구를 진행하고 있어요.

*분자접착제 (Molucular glue) : 약물 개발이 어려운(undruggable)타깃의 신약 개발 가능성을 높이는 목적으로 TPD 기술의 주요 모달리티입니다.

물론, 국내에서도 최근 오름테라퓨틱이 TPD와 ADC 를 결합한 TPD2 (이중정밀표적단백질 분해제)로 미국 BMS 에 기술이전 빅딜을 성사한 사례도 있어요.  글로벌 기업들의 TPD 관심이 높아짐에 따라 향후 성장하는 시장이 될 것으로 전망하고 있어요.

TPD란 무엇일까?

TPD(Target Protein Degradation)는 질병을 일으키는 원인이 되는 표적단백질을 분해해서 제거하는 약물이며, 표적단백질에 붙어서 기능을 억제하는 표적치료제 대비 치료효과가 더 뚜렷하다고 알려져 있어요. 질병을 유발하는 단백질의 기능을 억제하는 차원이 아니라 아예 없애버리기 때문에 근본적인 치료가 가능하다는 장점이 있지요. 분자접착제(Molecular glue)란 원래 상호작용을 하지 않던 단백질들이 서로 가까이 붙을 수 있게 주는 약물이에요. 난치성 질병 치료 효과를 높이는 TPD 신약의 주목도가 큰 상황에서 분자접착제 기술을 활용하는 기업들이 늘어나고 있고, 현재는 암을 적응증으로 대부분의 연구가 진행되고 있지만 향후 신경계 질환 등으로 적응증을 확대할 가능성이 높은 것으로 보여요. (아래 그림 참고)

잠깐 상식! Thalidomide 이야기

쉬어가는 코너로 Molecular glue로 알려진 Thalidomide 히스토리를 풀게요. 사실 thalidomide는 1950년대 임산부의 입덧 방지제로 개발되어 사용됐지만, 태아의 사지 발달 저해를 일으켜 수많은 기형아를 유발한 약물이에요. 결국 1960년대 초에 퇴출된 이 약물은 다발성 골수종(multiple myeloma)에 탁월한 효과가 있는 것으로 알려지면서 제한적으로 다시 연구되기 시작했는데, 2010년 일본 그룹의 연구에 의해서 thalidomide가 CRL4 E3 ligase complex의 substrate receptor인 CRBN에 결합할 수 있음이 밝혀졌어요. 그리고 그 이후 CRBN에 thalidomide 계열 약물이 결합하여 IKZF1/3 등과 같은 단백질과 결합할 수 있도록 CRBN의 interface가 확장되면서 표적단백질의 분해를 촉진할 수 있다는 작용 메커니즘 연구 결과가 나오게 됩니다. 이로써 새로운 적응증, 새로운 모달리티로 Thalidomide가 살아났어요 ^^;

다시 본론으로 돌아가서, 5월에 열린 2024년 바이오 코리아에서도 뉴 모달리티 개발 전략 스페셜 세션을 마련해서 국내외 신약 및 모달리티 개발기업의 소개와 타 기업과의 협력을 모색할수 있는 자리가 마련되기도 했어요. 이젠 새로운 모달리티는 신약 개발을 위한 필수 요소가 되었어요. 여러 질병과 환자 개인별로 특성이 존재하기에 약물의 효과를 높이기 위해서는 다양한 모달리티 연구는 가속될 것으로 보여요.

현재 개발 중인 TPD 현황3을 정리하면서 포스팅을 마무리할게요.

TPD 개발 현황³

AD, atopic dermatitis; AR, androgen receptor; BCL-xL, B cell lymphoma-extra large; BRD9, bromodomain-containing protein 9; BTK, Bruton’s tyrosine kinase; CRBN, cereblon; EGFR, epidermal growth factor receptor; ER, oestrogen receptor; HS, hidradenitis suppurativa; IND-e, in IND-enabling preclinical studies; IRAK4, interleukin-1 receptor-associated kinase 4; i.v., intravenous; PROTAC, proteolysis-targeting chimera; RA, rheumatoid arthritis; ROA, route of administration; STAT3, signal transducer and activator of transcription 3; TRK, tropomyosin receptor kinase; VHL, von Hippel–Lindau.

CRBN, cereblon; GSPT1, G1 to S phase transition 1; IKZF1, IKAROS family zinc finger 1; MM, multiple myeloma; NSCLC, non-small-cell lung carcinoma.

ref.

1. Molecular Diversity 2024, 28, 309–333
2. Biochemistry 2023, 62, 601−623
3. Nat Rev Drug Discov. 2022, 21(3), 181-200