안녕하세요. 저는 히츠의 AI 연구팀에서 신약 개발에 필요한 AI 모델들의 성능 고도화 및 신기술 개발에 참여하고 있는 연구원 배성한이라고 합니다.
지난번 포스트에서는 저희 AI 연구팀의 황상연 팀장님이 AlphaFold-latest에 관해 소개해 주셨습니다. 알파폴드는 2018년 구글 딥마인드에 의해 처음 세상에 그 모습을 드러낸 후 거듭 놀라운 발전을 보여주며 과학계, 특히 신약 개발 분야에 큰 파급력을 끼치고 있습니다.
알파폴드가 신약 개발 분야에서 필수 기술이 된 현시대에, AI 연구자뿐만 의약화학자분들도 그 기술에 대해 간략하게라도 이해하시면 인공 지능 신약 개발을 이해하시는 데 도움이 되실 것으로 생각됩니다.
오늘 저는 현재까지 기술이 공개된 알파폴드 버전 1 & 2에 대해서 AI 연구자의 관점으로 모델의 내부 구조, 데이터 처리 및 학습, 그리고 최종적으로 단백질의 구조를 예측하는 과정에 대해 간략하게 소개해 드리고자 합니다.
우선 알파폴드 1에 대해 간단히 살펴보겠습니다. 알파폴드 1은 지난 2018년에 열린 제13회 단백질 구조 예측 대회 (CASP13)에 참여하여 다른 그룹들에 비해 월등히 뛰어난 단백질 구조 예측 성능을 보여주었습니다. 특히 밝혀진 template 구조가 없어서 고전을 면치 못하였던 43개의 도메인 중, 24개 이상에서 0.7 이상의 지표를 기록했습니다.(Template Modeling score, 예측구조의 정확도를 평가하는 지표) 알파폴드의 바로 다음 순위를 기록한 그룹이 14개의 도메인을 달성했다는 것만 고려해도 대단한 발전입니다. 그렇다면 알파폴드 1은 어떤 데이터를, 어떻게 학습하여 이러한 성과를 이룰 수 있었을까요?
우선 알파폴드 1은 단백질의 유사한 서열들을 찾아내어 정렬한 다중 서열 정렬 (Multiple Sequence Alignment, MSA)을 학습 데이터로 구성합니다. MSA 데이터는 서열 내 각 아미노산 간의 공진화(co-evolution)에 대한 정보를 포함하고 있습니다. 그리고 진화론적 관점에서도 단백질 구조 형성에 대한 힌트를 제공합니다.
알파폴드 1은 ResNet의 구조를 차용한 심층 신경망(Deep Neural Network, DNN)으로 구성된 딥러닝 모델입니다. ResNet을 구성하는 합성공 신경망(convolutional neural network, CNN)은 이미지나 MSA 데이터와 같은 2차원 데이터의 공간 정보를 효과적으로 학습할 수 있습니다. 앞서 언급한 것처럼 MSA 데이터는 주어진 단백질 서열 내 아미노산 간의 진화론적인 상관관계를 2차원 공간에 함축한 형태입니다. 따라서 CNN 기반의 신경망은 알파폴드 1에 적합한 구조입니다.
알파폴드 1은 이러한 신경망 구조를 통해 MSA 데이터로부터 각 아미노산의 중심이 되는 탄소 간의 거리와 뒤틀림각의 분포를 학습합니다. 만약 3차원 공간에서 각 아미노산 간의 거리와 뒤틀림각의 분포를 알 수 있다면, 이를 기반으로 단백질의 구조의 안정성을 평가하는 통계적 퍼텐셜 (statistical potential) 함수를 구성할 수 있습니다. 알파폴드 1은 여기에 Rosetta 프로그램을 통해 단백질 구조의 유효성을 평가하는 또 다른 퍼텐셜 함수를 더하여 최종 퍼텐셜 함수를 구성합니다. 알파폴드 1은 예측한 뒤틀림각 분포로부터 경사 하강법(gradient descent)을 이용하여 가장 안정한 형태를 이루는 아미노산들의 뒤틀림각 조합을 찾아냅니다. 이러한 과정을 거쳐 알파폴드 1은최종 단백질 구조를 예측하게 됩니다.
여기까지 알파폴드 1이 어떻게 단백질 구조를 정확하게 예측하는 지에 대해 소개해 드렸습니다.
정리하자면 알파폴드 1은
MSA 데이터를 활용한 학습 데이터 구성
이미지 분야에서 꾸준히 발전해 온 CNN 네트워크 구조를 차용한 심층 신경망 구축 아미노산들 간의 거리 및 뒤틀림각 분포를 학습
네트워크로부터 예측된 아미노산 간의 거리 및 뒤틀림각 분포를 이용한 퍼텐셜 함수 구성
3차원 구조를 아미노산들의 뒤틀림각으로 수치화 한 뒤 경사 하강법을 통해 퍼텐셜이 최소가 되도록 뒤틀림각 조합 최적화
와 같은 단계를 통해 높은 정확도로 단백질의 3차원 구조를 예측할 수 있었습니다.
이를 통해 알파폴드 1은 CASP13에서 우승을 차지했으며, 단백질 구조 예측을 위한 AI 시대를 열게 됐습니다.
알파폴드 1의 성공을 거둔 2년 뒤, 딥마인드는 이를 더 발전시켜 더 뛰어난 단백질 구조 예측 성능을 보여주는 알파폴드2를 소개하게 됩니다.
알파폴드 1 출시 이후 2년 여 만에 나온 알파폴드2는 제14회 단백질 구조 예측 대회 (CASP14)에서 전보다 훨씬 월등한 성능을 보여주며 1위를 달성하게 됩니다.
알파폴드 2는 알파폴드1과 비교해 어떤 점이 달라졌기에 이렇게 큰 발전을 이룰 수 있었을까요? 굉장히 다양한 변화점이 있었지만, 이번 포스트에서는 3가지를 중점으로 말씀드리고자 합니다.
MSA 기반 학습 데이터의 확장
CNN 기반 ResNet에서 attention 기반 Evoformer로 모델 구조의 변화
End-to-end 형태로 단백질 구조 예측 방식의 변화
하나씩 살펴보겠습니다.
알파폴드 2는 알파폴드 1에서 쓴 MSA 데이터를 더 확장하여 총 2가지의 학습 데이터를 구성하였습니다. 첫 번째는 알파폴드 1처럼 단백질 서열 데이터베이스를 탐색하여 구성한 MSA representation 데이터입니다. 이 MSA 데이터를 활용하여 단백질 구조 데이터베이스를 추가로 탐색합니다. 두 번째는 단백질의 서열과 구조 간의 상관관계에 대한 정보를 제공하는 탬플릿 (template)을 기반으로 pair-representation 데이터를 구성합니다. 이러한 2가지 MSA 데이터를 통해 최종 학습 데이터셋을 마련합니다.
알파폴드 1은 2차원 MSA 데이터를 효과적으로 학습하기 위해 CNN 기반 ResNet 네트워크를 구성했습니다. 알파폴드 2는 Evoformer라는 새로운 네트워크 구조를 가집니다. Evoformer는 매우 복잡한 내부 구조와 연산 과정을 가지고 있어서 아주 간단하게 핵심만 설명 드리고자 합니다. 가장 중요한 핵심은 데이터 내의 구성 요소들 간의 상관관계를 고려하는 ‘attention’이라는 개념을 이용하는 것입니다. 이를 통해 MSA representation 내에서는 서로 다른 단백질 서열들 간의 상관 관계를 추출합니다. 그리고 pair representation 내에서는 입력 단백질 내의 아미노산들 간의 상관 관계를 학습하여 효과적으로 함축된 또 다른 정보를 추출합니다. 또한 Evoformer는 MSA & pair representation 사이에 정보를 교환하는 연산을 추가하여 두 입력 데이터가 서로를 반영하면서 업데이트 될 수 있도록 돕습니다.
알파폴드 1은 [1. 네트워크를 통한 거리 및 뒤틀림각 분포 예측 → 2. 예측한 분포를 통해 구성한 퍼텐셜 함수의 최적화]라는 2개의 별도의 과정을 통해 단백질의 구조를 예측합니다. 이와 달리 알파폴드 2는 입력 데이터로부터 최종 예측까지 하나의 네트워크로 이어지는 end-to-end 형태로 바로 단백질 구조를 예측합니다.
이를 가능하게 해주는 것이 Evoformer 뒷단에 추가된 Structure module 네트워크입니다. Structure module은 Evoformer를 통해 업데이트된 MSA & pair representation을 입력으로 받습니다. 그리고 attention이 접목된 네트워크 구조인 Invariant Point Attention module (IPA module)을 통해 추가로 업데이트를 진행합니다. 이렇게 최종적으로 업데이트된 정보를 바탕으로 각 아미노산마다 유클리디언 변환 (Euclidean Transformation) 행렬을 예측하게 됩니다.
알파폴드 2는 이러한 학습 과정에서 앞서 살핀 예측 데이터를 누적합니다. 처음에는 모두 원점에서 시작됐던 단백질 내 아미노산의 좌표가 실제 단백질 구조의 위치로 이동합니다. 아미노산들의 좌표 정보 (backbone)가 업데이트되면, 이를 바탕으로 아미노산마다 원자들의 뒤틀림각을 예측하여 원자들의 좌표를 예측합니다.
추가로 알파폴드 2는 여기까지 업데이트한 MSA & pair representation과 예측한 구조 정보를 다시 Evoformer와 Structure module의 입력 데이터로 넣어주는 recycling 과정을 거치게 됩니다. 이를 통해 전체 네트워크를 반복적으로 학습시켜 최종적으로 알파폴드 1보다 더 정확한 단백질 구조 예측할 수 있게 되는 것입니다.
이처럼 알파폴드 2는 알파폴드 1과 비교했을 때 완전히 다른 모델이라고 봐도 될 정도로 많은 변화가 있었습니다. 그 결과 알파폴드 2는 CASP14에서 다른 그룹들에 비해 월등히 뛰어난 backbone 예측 정확도를 보일 뿐 아니라, 정밀한 원자 단위의 예측이 필요한 곁사슬 구조 예측과 긴 단백질 서열의 구조 예측도 정확하게 해낼 수 있었습니다.
이번 포스트에서는 지금까지 공개된 알파폴드 1 & 2의 기술들을 간략하게 살펴봤습니다. 알파폴드는 현시대 AI 분야의 최전선을 개척하고 있는 딥마인드의 연구와 노하우가 집약된 정수라고 할 수 있습니다. 특히 알파폴드 2는 내부 모델 구조나 연산, 추가 손실 함수 및 학습 테크닉 등에서 알파폴드 1에 비해 많은 변화가 있습니다. 이를 정리한 Supplementary information의 분량은 60장이 넘어 갈 정도로 방대합니다. 아직 공개되지 않은 AlphaFold-latest 에는 또 얼마나 많은 최신 기술들이 개발되고 결합 되었을지 기대가 됩니다.
우리는 미지의 바다라고 불리는 인공지능 신약 개발 분야가 개척되고 있다는 것을 실시간으로 목도하고 있습니다. 미지의 바다에서 수 많은 개척자들 중, 현재까지의 으뜸은 오늘 소개한 알파폴드일 것입니다. 하지만 대항해 시대의 초창기에 치열한 패권 경쟁이 있었던 것처럼 알파폴드의 아성에 도전하는 수 많은 경쟁 모델들이 지속적으로 등장할 것입니다. 당연히 알파폴드도 패권을 지키기 위해 지금보다 놀라운 발전을 보여줄 것입니다. 현실적으로 모든 새로운 기술들을 파악하기는 어려운 것은 사실입니다. 하지만 이 분야의 milestone이 되는 핵심 기술들을 파악해 놓는다면, 인공지능 신약 개발이라는 미지의 바다를 개척하는데 훌륭한 나침반이 될 것입니다.
