Rational Drug Design : 합리적 약물 설계

현재 많은 약물들은 특정 질환을 치료하기 위한 목적으로 설계되고 있습니다. 질병으로 인해 발생하는 비정상적인 생화학 및 세포 변화가 식별되면 특정 부위와 상호작용을 통해 구체적인 예방 또는 교정할 수 있는 화합물을 설계할 수 있습니다.

새로운 화합물이 가능성을 보여주는 경우, 그 구조는 보통 다음을 위해 여러 번 수정됩니다.

• 선택성 고려 - 표적하는 부위의 능력을 최적화 하기 위해
• 친화성 고려 - 해당 부위에 계속 부착되어 있기 위해
• 유효성,효능 고려 - 함량을 최적화 하기 위해
• 부작용 고려 - 안전성을 최적화 하기 위해

이 외에도 화합물이 장벽을 통해 흡수되는 정도, 신체 조직 및 체액에서 안정적인지에 대한 요소도 고려됩니다.
이러한 요소들은 신체가 약물에 일으키는 작용(약물 동태,Pharmacokinetics)과 약물이 신체에 일으키는 작용(약물 동력, pharmacodynamics)과 관련이 있습니다.

Rational Drug Design의 시작 : 생물학적 시스템 이해

합리적인 약물 설계의 기반은 생물학적 시스템을 이해하는 것부터 시작됩니다.

i) Lock-and-Key Model

Lock and Key 모델은 단백질이 약물을 받아들일 수 있게끔, 이미 결정된 binding site 구조로 되어 있다고 가정한 채 진행됩니다. 마치 자물쇠에 꼭 맞는 열쇠가 있어서, 자물쇠를 열거나 잠글 수 있는 것과 유사합니다.

ii) Induced-Fit Model

단백질의 유동성이라는 중요한 성질을 반영하여 “Induce Fit” 모델이 나왔습니다. Induced fit 모델에 따르면 단백질과 약물은 상호작용을 통해 서로의 구조적 변화를 유도하고 에너지 적으로 안정된 결합 구조를 이루게 됩니다. 여기에서 더 나아가 단백질의 다양한 구조 중 가장 궁합이 잘 맞는 구조와 결합합니다.

자세한 설명은 <이전 글 ‘가상탐색을 위한 단백질 구조 선정 방법’을 참고하세요>

Drug Design Process 는 3-steps으로 진행됩니다. 화합물을 설계하고 합성하고 생물학적 활성을 실험으로 확인합니다. 추가적인 라운드를 통해 구조를 최적화 할 수 있습니다.

Drug Design : 2가지 접근 방식

A) "structure-based", "receptor-based", "target-based" or "direct" drug design
표적 단백질의 3차원 구조가 알려지면 직접적인 설계가 가능합니다. 리간드와 단백질의 복합체와 컴퓨터 분자 설계를 기반으로 이용되고 있습니다.

자세한 설명은 <이전 글 ‘구조 기반 신약 개발에서 Binding site 탐색과 정의 방법’을 참고하세요>

B) "pharmacophore-based", "ligand-based" or "indirect" drug design
표적 단백질의 3차원 구조를 이용할 수 없을 때, 알려진 활성 분자의 정보를 활용하여 간접적인 설계가 가능합니다. 활성/비활성 화합물에 대한 stereochemical 과 physicochemical 특징을 기반으로 이용되고 있습니다. 이상적인 설계는 독립적으로 두 가지 방법(A/B)을 결합하여 활용하였을 때 시너지 효과를 얻을 수 있습니다.

Drug design : Ligand-based design

본격적으로, Ligand-based design을 기반으로 하는 Drug design에 대해 알아보겠습니다.
Ligand - based 디자인의 성공 여부는 축적된 지식의 분석 단계에 달려있습니다. 물론 알려진 정보에 창의력과 상상력을 발휘하여 지능적인 분자(화합물)로 변환하는 것이 가장 중요합니다.

대표적인 2 가지 Methods를 소개하겠습니다.

1) chemical modifications
Lead 화합물의 특정부위를 bioisosteric replacements, design of rigid analogs, homologation of alkyl chains, alteration of ring size 조절로 변경하면서 구조를 변화시킬 수 있습니다.

특히, Bioisosteric replacements는 물리적 성질이 비슷한 화학군으로써 설계된 분자들은 생물학적 성질이 비슷할 것으로 예상하고 진행하는 가장 우선하여 접근하는 방법입니다.

위 방법의 핵심은 합성된 구조와 활성 상관 관계 (structure-activity relationships) 을 이해하면서 데이터를 축적해가야 구조를 체계적으로 디자인할 수 있습니다.

참고) SAR analysis
새로운 활성 화합물이 분자 구조의 변화를 통해 확인되고 이는 유사하거나 향상된 활성 특성을 가진 새로운 화합물을 디자인하고 결정하는데 사용이 됩니다. 이를 생물학적 활성과 구조의 상관 관계(SAR)라고 합니다.

1-2) Manual Design
많은 의약화학자들이 일반적으로 진행하고 있는 방식 (Without computers) 으로써 이전에 실험한 분자들에서 얻은 정보를 충분히 활용하여 합성하고자 하는 목표로 디자인하는 방식입니다. 디자인 스케치를 위한 최소한의 변경 요소는 작용기의 rotations, deletion, addition, fusion, connections, torsional angle alterations, superimpositions이 있습니다.

CGP52411 구조를 pharmacophore shape를 기반으로 디자인하여 pyrrolopyrimidine 유도체를 합성하였고 활성을 확인한 결과, IC50 = 0.025 µM로 여러 유도체 시리즈에선 Potential molecule 로 선정되었습니다.

2) 3D Shape Searching
Ref.molecule과 유사한 3D Shape(Pharmacophore shape query)를 정의한 후, 가상 스크리닝 또는 de novo design을 통해 사용되는 방법입니다. 일반적인 pharmacophore features 은 hydrophobic centroids, aromatic rings, hydrogen bond acceptors, donors, cations, anions을 포함하고 있습니다. 그리고 정의가 잘 정립된 features은 novel ligand를 찾을 때 가장 중요한 포인트입니다.

하지만 shape이 비슷해도 화학적 구조에는 큰 차이가 있을 수 있습니다. 아래의 그림 참고. 

Drug가 갖춰야 할 특성

결국 다양한 방법으로 설계되고 디자인 된 이상적인 약물의 특성은 다음을 만족하여야 합니다.

• 표적 부위에 매우 선택적이다. (부작용의 최소화)
• 강력하고 효과적인 효능을 보인다. (저용량 가능성)
• 경구로 투여 시 효과적이다. (편리한 약물복용)
• 신체 조직과 체액에서 안정적이다. (하루 한 번 복용으로 긴 작용시간)

Rational Drug Design 글을 마치며

그러나 사람들의 연령, 체중, 유전자 구성 및 기타 장애의 존재를 비롯하여 여러 요인이 약물 반응에 영향을 미칩니다. Drug design 은 단순 화학적 구조 변경에만 머무르는 것이 아닌 전반적인 약물의 특성을 반영하여야 합니다. 히츠의 신약개발 플랫폼 ‘하이퍼랩’엔 하이퍼 디자인 기능이 탑재되어 있습니다. 물론 단백질 구조를 기반으로 최적의 화합물을 추천해 주고 ADMET 데이터를 제공해 줍니다. 잘 차려진 하이퍼랩 밥상에서 구조 ideation을 맛있게 드시길 바랍니다.